In questo periodo oltre alle due Annunciazioni, quella degli Uffizi (Annunciazione, 1475-78) e quella più piccola del Louvre, dipinge la Madonna col Bambino (Madonna del garofano) 1474-1478 circa, il ritratto muliebre della galleria Liechtenstein e la Madonna col Bambino (Madonna Benois), 1478-1480.  Nel 1472 Leonardo risulta iscritto come maestro nella Compagnia dei Pittori e nel 1480 fa parte dell'accademia del Giardino di S. Marco sotto il patrocinio di Lorenzo il Magnifico.  L’anno dopo riceve l'incarico di dipingere l’Adorazione dei magi, 1481-82 circa, che oggi si trova agli Uffizi di Firenze.  Quest’opera è uno studio di prospettiva e di cavalli; sulla destra, in primo piano, è quello che è stato identificato come il suo autoritratto. 

È Lorenzo de Medici che nel 1483 suggerisce a duca di Milano, Lodovico Sforza, detto il Moro, di prendere Leonardo sotto la sua protezione.  In una lettera al duca, Leonardo dà il suo curriculum vitae, elencando le sue attitudini di ingegnere civile e costruttore di macchine belliche nonché le sue capacità di pittore e scultore.  A Milano viene ben accolto e risiede a Porta Ticinese con i pittori fratelli De Predis.  È di questo periodo l’esecuzione della La Vergine delle rocce.  A Milano Leonardo si dedica soprattutto al campo tecnico, con disegni riguardanti l'urbanistica, l'architettura, la fabbricazione di strumenti di guerra, gli studi sul volo degli uccelli, le ricerche sui sottomarini, la sistemazione degli alvei dei fiumi della zona milanese.  E’ qui che si dedica anche allo studio dei cavalli con numerosi disegni che anticipano la visione di quello che avrebbe dovuto essere il monumento equestre a Francesco Sforza, padre di Lodovico, purtroppo andato distrutto alla caduta del Moro, prima che Leonardo potesse eternarlo nel bronzo.  Nel 1489-90 prepara le decorazioni del Castello Sforzesco di Milano per le nozze di Gian Galeazzo Sforza con Isabella d'Aragona e nel 1494 come ingegnere idraulico si occupa della bonifica della tenuta sforzesca nella bassa lombarda.